Poznajcie Pacjenta nr 1 czyli terapia cukrzycy komórkami macierzystymi

Firma Vertex Parmaceuticals ogłosiła niedawno wyniki pierwszej fazy testów klinicznych swojej innowacyjnej terapii cukrzycy typu 1 oznaczonej jako VX-880.

Rezultaty są bardziej niż zadawalające. To jedne z kilku bardzo ciekawych badań, które śledzimy z zapartym tchem i Was również zapraszamy do lektury. Chcecie się dowiedzieć kto to jest Pacjent nr 1?

Co to jest VX-880?

Możliwe, że pamiętacie nasze wpisy dotyczące pracy prof. Dougha Meltona i jego firmy Semma Therapeutics. W 2019 roku firma ta została wykupiona przez branżowego potentata Vertex Pharmaceutical za kwotę 950 mln$, który kontynuuje pracę Semmy. Jednym z kierunków w terapii  u chorych z cukrzycą typu 1 jest zastosowanie u nich zdrowych komórek beta trzustki w miejsce tych, które zostały zniszczone przez układ odoprnościowy w procesie rozwoju choroby. Brzmi prosto, ale skąd wziąć komórki beta trzustki? Można je pozyskać od zewnętrznych dawców, ale ich bardzo mała dostępność praktycznie eliminuje to źródło jako możliwe do zastosowania na szerzą skalę w terapii cukrzycy typu 1. Wprawdzie dokonuje się już przeszczepów komórek beta w ramach procedury medycznej znanej jako Protokół Edmonton, ale jedynie u nielicznych pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem ciężkich hipoglikemii. I tutaj pojawiają się fundamentalne dla rozwoju współczesnej medycyny komórki macierzyste (dla przypomnienia – komórki macierzyste to takie, które mają potencjał przekształcenia się wiele innych typów komórek ciała). W wyniku wielu lat żmudnych badań zespół prof. Meltona zbudował podstawy biochemiczne procesu pozwalającego na zróżnicowanie komórek macierzystych w komórki beta trzustki, zdolne do produkcji insuliny w odpowiedzi na poziom glukozy we krwi. Niestety pozyskanie komórek macierzystych również nie okazało się łatwym zadaniem. Jednym ze źródeł ich pozyskania były nieużyte zapłodnione komórki jajowe w klinikach leczenia niepłodności. Jednak w sierpniu 2001 roku Prezydent George W. Bush wydał decyzje zakazujące używania pieniędzy federalnych do finansowania badań z użyciem ludzkich embrionów. Prof. Melton był zmuszony oddzielić zupełnie swój zespół od Uniwersytetu Harvarda i pozyskać do projektu finansowanie organizacji dobroczynnych i filantropów. Przez kolejnych 20 lat zespół 15 osób doprowadził badania do momentu w którym jasne było, że uzyskanie komórek beta trzustki z komórek macierzystych jest możliwe. Szacunki prof. Meltona mówią o koszcie tego etapu badań na poziomie 50 mln $. Po przejęciu Semmy następny rozdział tej historii pisze już firma Vertex Pharmaceutical, która opracowuje technologie pozwalające na przekształcenie modelu laboratoryjnego prof. Meltona na proces produkcji komórek beta na skalę przemysłową. W ramach procedury medycznej stosującej VX-880 komórki są wstrzykiwane do żyły wrotnej w wątrobie pacjenta. Na tym etapie terapia wymaga stałego podawania immunosupresantów, zapobiegających zniszczeniu komórek przez układ odpornościowy.

Jaki postęp udało się osiągnąć?

Ogłoszone przez Vertex wyniki badań dotyczą pacjenta z 40 letnim okresem trwania cukrzycy typu 1, obecnie 64 letniego Briana Sheltona, listonosza z Ohio. Podstawą do zakwalifikowania go do programu badań klinicznych było 5 ciężkich epizodów hipoglikemii w roku poprzedzających badania, zagrażających bezpośrednio jego życiu. Brian Shelton otrzymał połowę docelowej dawki VX-880 oraz leki immunosupresyjne. Oto jakie uzyskano wyniki terapii po 90 dniach:

	Przed infuzją VX-880	90 dni po infuzji VX-880
C-peptyd na czczo (pmmol/L)	nie wykryto	280
C-peptyd maksymalny po posiłku (pmmol/L)	nie wykryto	560
HbA1c (%)	8.6	7.2
Dzienna liczba jednostek insuliny	34	2.9

Myślę, że oprócz suchych faktów najepszym podsumowaniem będą łzy i słowa samego Briana Sheltona kiedy kilka dni po wyjściu ze szpitala zmierzył poziom cukru po zjedzeniu posiłku. Glikemia była idealna.

The only thing I can say is “thank you”.

Epidemiolodzy posługują się pojęciem “Pacjenta 0” czyli tego od którego zaczyna się epidemia. Z medycznego punktu widzenia Brian Shelton jest pierwszym pacjentem u którego za pomocą terapii komórkami macierzystymi wznowiono produkcję insuliny endogennej, zredukowano zapotrzebowanie na zewnętrzną insulinę o 91% i osiągnięto remisję cukrzycy typu 1. Jest więc Pacjentem 1.

Jakie są dalsze kroki?

Rozpoczęte obecnie badania będą kontynuowane przez kolejne 5 lat, z udziałem 17 osób o podobnym do Briana Sheltona przebiegu cukrzycy typu 1. Jednocześnie w przyszłym roku Vertex planuje zgłosić aplikację IND (Investigational New Device) do FDA celem zbadania potencjalnej toksyczności technologii “enkapsulacji” chroniącej komórki beta przed działaniem układu odpornościowego. Po pozytywnym zakończeniu tych badań będzie można przeprowadzić badania kliniczne kompletnego rozwiązania tzw. Combination Therapy a więc takiego, które nie wymaga zastosowania immunosupresantów. Poniższy schemat pokazuje w której fazie badań znajduje się VX-880, na tle całego portfolio badań Vertex:

Ile to może kosztować?

Przyznaję bez bicia, to czysta spekulacja 🙂 ale postaram się tą spekulację zrobić najlepiej jak potrafię, przede wszystkim po to aby mieć wyobrażenie o skali ewentualnych wydatków. A więc najpierw zbierzmy pewne fakty, dane liczbowe oraz założenia, które pomogą nam tą wielkość oszacować:

• 950 mln$ to kwota za którą Vertex Pharmaceutical nabył spółkę Semma Therapeutical. To jest koszt który będzie musiał być w przyszłości pokryty strumieniem gotówki generowanym ze sprzedaży VX-880.
• Od momentu zakupu Semma do momentu dopracowania wprowadzenia VX-880 na rynek minie  10 lat  (czyli byłoby to mniej więcej w roku 2029). Czemu tyle? Vertex podaje, że kolejne 5 lat zajmą mu badania kliniczne. Zakończenie tych badań prawdopodobnie nie będzie oznaczać gotowości do wprowadzenia produktu na rynek, nawet jeśli zakończą się powodzeniem. Potrzebny jest jeszcze czas na przebadanie i eliminację kluczowego problemu czyli immunosupresantów i dodatkowe 5 lat jest chyba dość ostrożnym szacunkiem.
• Roczne wydatki na badania i rozwój Vertex nad VX-880 wyniosą 33 mln $. Czemu tyle? Wprawdzie nie mamy dokładnych danych ale wiemy, że Semma wydała w ciągu 15 lat badań 50 mln$, czyli około 3.3 mln$ rocznie. Był to stosunkowo skromny zespół “akademicki”, Vertex to znacznie większa firma i musi sfinansować swój zespół badawczy opracowujący technologię produkcji komórek macierzystych, zespół opracowujący technologię enkapsulacji komórek beta oraz badania kliniczne. Jak mawiają klasycy, to nie są tanie rzeczy. Załóżmy więc, że między Semma a Vertex będzie proporcja 1:10.
• Przeciętna marża operacyjna Vertex to 60%. Innymi słowy z na każdym dolarze sprzedaży firma uzyskuje 60 centów zysku operacyjnego (nie jest to ostateczny wynik firmy który uwzględnia też inne koszty i przychody ale zostawmy te rozważania księgowym i finansistom). Umówmy się, że wyleczenie cukrzycy typu 1 to nie jest przeciętne osiągnięcie a Vertex Pharmaceutical ma opinię firmy, która agresywnie eksploatuje rynek na którym istnieje silny popyt na trudne do wyprodukowania leki. A więc postawiłbym, że będą chcieli zarobić na VX-880 nie mniej niż powiedzmy 80 centów czyli ich marża operacyjna wyniesie 80%.
• Liczba chorych z cukrzycą typu 1 wynosi obecnie w krajach rozwiniętych, które bierze pod uwagę Vertex to 2.6 mln osób (USA + Europa). Dlaczego tylko te kraje? W tych krajach jest bowiem największa szansa na uruchomienie budżetów publicznej służby zdrowia na terapię lub sfinansowanie terapii z indywidualnych środków pacjentów. Szacuje się, że do roku 2050 w samych Stanach Zjednoczonych liczba chorych zwiększy się z 1.6 mln do 5.0 mln, a więc licząc proporcjonalnie do roku 2029 mielibyśmy około 1.1 mln chorych więcej (wzrost o 69%). Przekładając ten wzrost na łączną liczbę chorych w USA i w Europie można się spodziewać, że do 2029 roku ich liczba zwiększy się do 4.4 mln.

Uff, a więc poskładajmy po kolei te cyfry:

950 mln $ + 8 x 33 mln = 1.2 mld $

Tyle będzie kosztować Vertex całe to przedsięwzięcie. Jeśli uwzględnić, że będą oczekiwali marży operacyjnej na poziomie 80% to znaczy, że należy się spodziewać takiego poziomu przychodów:

1.2 mld $ / (1 – 80%) = 6.0 mld $

teraz pozostaje nam podzielić tą cyfrę przez szacowaną liczbę chorych na cukrzycę, czyli otrzymujemy:

6.0 mld $ / 4.4 mln  ≈ 1400 $

Prawdopodobnie nie mniej niż tyle mógłby oczekiwać Vertex Pharmaceutical za wyleczenie jednego pacjenta z cukrzycą typu 1. Oczywiście jest to wartość przeciętna, a z tym wiadomo – na spacerze ja i mój pies mamy średnio po 3 nogi  🙂

Nie podejmuję się prognozować ile wyniesie kurs $ do PLN za 10 lat 🙂 przyjmijmy więc, że jako naród podejmiemy w swej zbiorowej mądrości decyzje, które w długim terminie obronią złotego przed dalszym dramatycznym spadkiem wartości i będzie to mniej więcej 4 zł za jednego $ co daje nam 5.600 zł. Cała nasza analiza jest oczywiście wrażliwa na zmianę poszczególnych założeń. Jeśli np. tylko 50% chorych będzie z różnych powodów mogło poddać się terapii dostaniemy kwotę 11.200 zł. Jeśli firma Vertex okaże się bardziej drapieżna to kwota może podskoczyć do 15.000 zł. A jeśli konkurenci Vertex czyli kanadyjska Sernova czy amerykański Viacyte również dobiegną do mety? Różne mogą być też strategie cenowe Vertex w różnych krajach. Jeśli, jeśli, jeśli. No właśnie, nie wiemy…

Podsumowując, spodziewałbym się kwoty za terapię VX-880 w granicach:

5.000 zł – 15.000 zł

Czy to dużo czy mało? Jeśli się weźmie pod uwagę, że w przypadku bardzo rzadkich schorzeń koszty terapii mogą sięgać milionów złotych to jest to kwota bardzo mała. To koszt mniej więcej pompy insulinowej, a biorąc pod uwagę, że to tylko ułamek kosztów leczenia chorych na cukrzycę to wybór dla budżetu państwa wydaje się być oczywisty.

Pacjent X

Bardzo chcielibyśmy aby któregoś dnia moglibyśmy nazwać naszą ukochaną córkę Zuzannę Pacjentem nr X. Nie musi być nr 2 🙂 cierpliwie poczekamy na naszą kolej, tym bardziej, że Vertex nie jest jedyną firmą, która podąża tą ścieżką. Ważne aby to kiedyś nastąpiło i  tego Wam wszystkim życzymy – abyście wszyscy stanęli w kolejce za Brianem Sheltonem, nie ważne na którym miejscu i w której kolejce!

Źródła

• Oryginalny artykuł będący inspiracją do tego tekstu ukazał się w New York Times
• Oficjalne wyniki badań klinicznych Vertex tutaj.
• Oficjalny raport giełdowy publikowany dla inwestorów tutaj.
• Ogólne statystyki dotyczące cukrzycy typu 1 z JDRF tutaj.